Jika skuad pertahananmu berhasil selamat dari serangan musuh, tiap karakter yang selamat akan memiliki efek negatif baru yang disebut "Kelelahan" dalam pertempuran mereka berikutnya. Efek Kelelahan akan bertumpuk dan untuk saat ini tidak bisa dihilangkan, serta akan terus ada dari satu pertempuran ke pertempuran berikutnya. Karakter bertahan bisa memiliki maksimum 4 efek Kelelahan dari Pengepungan Knowhere. Setiap efek Kelelahan menurunkan Luka, Zirah, Ketahanan, Fokus, dan Pengurangan Luka dari karakter sebesar 20%. Sebagai contoh, jika tim Gamma milikmu berhasil selamat setelah bertempur melawan tim Dunia Kejahatan, kelima karaktermu akan memiliki +1 efek Kelelahan untuk pertempuran berikutnya. Jika empat anggota tim selamat dari pertempuran kedua, pada pertempuran ketiga akan ada +1 efek Kelelahan yang ditambahkan kepada mereka, jadi total ada 2 efek Kelelahan.